de novo variant란?

논문을 읽던 중 "13 genes had de novo variants"라는 문장을 접했다.

 

'de novo 변이'는 부모에게는 존재하지 않지만 아이에게서 새롭게 발견된 유전 변이를 뜻한다.

'de novo'는 라틴어로 '처음부터', '새롭게'라는 의미를 갖지만, 유전체학에서는 이 표현이 특별한 의미를 지닌다.

이번 포스팅에서는 de novo variant의 개념과,
연구 및 임상에서 이 변이가 어떤 의미를 갖는지를 간단히 정리해보았다.

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🧬 de novo variant란 무엇인가

• 사전적 정의: de novo = 새롭게, 처음부터
• 유전학적 의미: 부모의 생식세포나 체세포에는 존재하지 않지만, 자식의 유전체에 새롭게 발생한 변이

구분	설명	예시	다음 세대로 전달
germline	생식세포(gametes; 부모의 정자, 난자)에서 발생 → 수정란 단계부터 전신에 존재	선천성 질환, 발달 이상	✅ 전달됨 (아이의 모든 세포에 존재)
somatic	수정란 이후 체세포에서 발생 → 일부 세포에만 존재	암, 모자이크성 질환	❌ 전달되지 않음

※ 일반적으로 논문에서 "de novo variant"라고 하면 germline 변이를 의미하는 경우가 많다.

• 일반적인 예시:
  • 희귀 유전질환을 가진 아이가 있는데 부모는 모두 정상인 경우
  • trio WGS(trio: 부모-자녀 3인 분석)를 통해 발견되는 경우가 많음

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🔍 유전 연구에서 de novo variant를 중요하게 보는 이유

• 질병의 원인으로 작용할 수 있음
  • 부모에게는 없지만 아이에게 질병이 발생한 경우
  • 특히 MCA(다발기형), ASD(자폐 스펙트럼 장애), DD(발달장애) 등에서 빈번하게 관찰됨
• 기능적으로 중요한 유전자에서 발생한 경우가 많음
  • 예: 단백질 기능을 상실시키는 nonsense, frameshift 변이
• 유전 상담에서 결정적인 단서를 제공함
  • 가족력이 없는 경우에도 진단 가능
  • 일반적으로 재발 위험은 낮음,
    그러나 생식세포 모자이크(germline mosaicism) 가능성은 고려해야 함.

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❓ 생식세포 일부에만 변이가 있으

면 진짜 de novo 까?

사실... 아이 입장에서는 de novo 맞다.

• 부모의 체세포에는 변이가 없고,
• 정자/난자(gametes)에만 변이가 있어서
• 그걸 물려받은 아이에게 새롭게 발생한 것처럼 보이니까.

그래서 이런 경우도 유전체 분석 결과에는 de novo로 분류되는데,

하지만! 부모 입장에서는 완전히 무작위로 생긴 변이는 아니다.

• 부모의 생식세포 중 일부(예: 정자의 10%)에는 이미 변이가 존재하고 있었던 것.
• 이건 부모가 생식세포 모자이크(germline mosaicism) 상태였다는 의미.
• 그래서 첫째 아이에게 발생했던 같은 변이가, 다른 자식에게도 반복될 수 있다.

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🧬 진짜 de novo vs 모자이크성 de novo

항목	진짜 de novo	모자이크성 de novo (생식세포 유래)
변이의 발생 시점	정자/난자 생성 과정 중 무작위로 단 한 번 발생	부모의 생식세포에 이미 일부 존재
부모 유전체 검사	체세포와 생식세포 모두 정상	체세포는 정상 ※ 생식세포는 검사 어려움
형제 자매 재발 가능성	매우 낮음 (1% 미만)	상대적으로 높음 (5~10% 이상 가능성 있음)
유전체 분석 시 구분 가능?	구분 어려움 → 둘 다 “de novo”로 분류됨	←
추가 자녀 분석 시	유사 변이 다시 나타나면 모자이크 의심	반복 발생 시 모자이크 강하게 의심

(실제 구분)

1. 형제 중 둘 이상이 같은 de novo variant를 가짐
   → → 생식세포 모자이크 가능성 강하게 의심
2. 부모의 고심도 유전체 분석 (deep sequencing)
   → 체세포(예: 혈액)에서 매우 낮은 빈도(1~2%)로 변이가 검출되면
   → 부모 체내에도 모자이크가 존재함을 의미
3. 임상적으로 재발이 의심되는 경우
   → 유전상담사나 의사가 “진짜 de novo일 확률은 낮고, 생식세포 모자이크일 수도 있습니다”라고 설명함

결론적으로,

- 둘 다 유전체 분석 상으로는 그냥 de novo로 보임

- 특히 부모 생식세포에 숨어 있는 모자이크는 일반 분석으로는 잘 안 보임

- 자녀가 둘 이상일 때 반복되면, "모자이크였구나"라고 거꾸로 추론

 

❓ DNA 검사하면 23번 염색체도 보이는데, 왜 생식세포 모자이크는 못 잡을까?

“그럼 DNA 검사할 때 23번 염색체도 분석하는데, 왜 생식세포에만 있는 변이는 못 보는 거지?”
→ 이건 염색체 번호(1~23번)를 분석하느냐의 문제가 아니라, 어떤 종류의 세포에서 DNA를 채취했느냐가 핵심이다.

일반적인 유전체 검사는 혈액이나 침 등에서 DNA를 채취한다.
즉, 체세포(somatic cell)의 유전체를 분석하는 것이고, 이건 부모가 자신이 태어날 때 물려받은 유전정보를 반영한다.

하지만 자녀에게 유전되는 건 생식세포(gametes)의 DNA이다.
생식세포는 정자와 난자로, 감수분열 중에 새롭게 생긴 변이가 포함될 수 있다.
이런 변이는 부모의 체세포에는 존재하지 않기 때문에 일반적인 혈액 DNA 검사로는 보이지 않는다.

게다가 생식세포는 체내 깊숙한 곳에 있거나 변이 비율이 아주 낮기 때문에(예: 정자의 5%만 변이를 가질 경우),
검사 자체도 어렵고, 놓칠 가능성도 높다.

따라서:

• 23번 염색체를 포함한 전체 유전체를 본다고 해도,
• 체세포 기반 분석이라면 생식세포에만 있는 변이는 놓칠 수 있음
  → 이런 이유로 생식세포 모자이크는 일반적인 검사로 확인하기 어렵다.

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🧪 "13 genes had de novo variants" 의미

→ 연구 대상자 중 13개의 유전자에서 de novo 변이가 발견되었다는 의미
→ 해당 변이들이 환자의 증상과 연관된 주요 원인 유전자(candidate genes)일 수 있음을 시사함

 

 

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de novo variant는 단순히 "새로 생긴 변이"로 그치지 않는다.
질병의 단서를 제공하는 실마리이자, 진단적 가치가 높은 유전적 이벤트로 연구자와 임상의의 주목을 받고 있다.

trio WGS이 발전함에 따라,
de novo variant는 "진단되지 않던 질환"을 밝히는 핵심 열쇠로 자리를 잡고 있다.

 

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